21世纪经济报道记者 季媛媛 实习生 郭之睿 上海报道 除了恒瑞医药之外，包括百济神州、信达生物、君实生物在内的多家本土创新药企已陆续公布了2021年财报业绩。
对本土创新药企而言，在产品的竞争上，PD-1已经成为竞争最为激烈的市场之一。据弗若斯特沙利文分析数据显示，2021年全球PD-(L)1抑制剂市场规模达381亿美元，到2023年预计将达639亿美元。而在中国，预计2023年PD-(L)1抑制剂的市场规模将达664亿元，2030年则将增长至988亿元。
从已公布的各大创新药企财报数据可以看到，在激烈的存量市场争夺中，部分PD-1产品已初现颓势，收入增长空间已然相对有限。其他药物不断进入商业化阶段，成为拉动企业业绩新的强劲增长点。
针对当前创新药企的市场竞争格局，智慧芽生物医药数据总监裴立东在接受21世纪经济报道记者采访时表示，中国创新药目前正在高速发展，但主要以快速跟进海外前沿项目为主，做me too、me better开发，原创能力不足。一个领域一旦临床上获得了很积极的效果，中国的药企往往会蜂拥而上，大量的资源投入到同一个领域的药物研发中，为未来商业化竞争埋下潜在的风险。
“随着人类寿命的延长，衰老性疾病癌症逐渐成为药物研发的最大市场，智慧芽PharmSnap全球新药情报库目前总共收录39000+新药数据，肿瘤领域的药物占17%，包括化疗、放疗、靶向疗法、免疫疗法等诸多疗法。”裴立东表示，一个新药的平均研发周期是12.5年，平均成本高达26亿美元，平均临床成功率只有不到10%，这是创新药研发必须要面对的事实。中国本土药企大多是Biotech公司，商业化能力不强，要实现良性的发展还需要企业更加谨慎的布局研发管线，找到未满足的临床需求蓝海市场。
换言之，长远来看，手握重磅产品的各家创新药企业拼的更是产品竞争力和后续商业化能力。未来，创新药企在竞争上，新适应症、药品质量、产能、渠道、销售团队以及医保等要素，无一不是企业争夺的焦点。
“老牌”比拼：部分PD-1产品初现颓势
3月31日晚间，君实生物发布2021年财报。2021年营业收入约40.25亿元，同比增加152.36%；归属于上市公司股东的净利润亏损约7.21亿元。从收入构成来看喜忧参半：抗肿瘤药收入4.12亿元，君实生物的抗肿瘤领域上市产品仅特瑞普利单抗一款，因此这代表着特瑞普利单抗的2021年销售成绩。相较于2020年度，特瑞普利单抗在2021年度收入锐减 58.96%。这也说明，特瑞普利单抗虽然降价进医保，但未能实现以价换量。
相比之下，信达生物在PD-1市场上的销售额较为可观，依然实现增长。信达生物3月30日发布的2021年财报显示，2021年实现营业收入42.61亿元，其中产品收入为40.01亿元，同比增长69.0%。其核心产品PD-1抑制剂信迪利单抗，在2021年有4大适应症被纳入医保，如此国内销售额已经超过30亿元，而在2020年，PD-1的销售额为24.9亿元。
同样保持相对稳定的增长态势的还有百济神州，百济神州也是最早发布业绩报告的创新药企之一。根据2月25日百济神州发布的2021年美股业绩报告，以及A股业绩快报。报告期内，百济神州累计营收达12亿美元（约合76亿元），同比大增281%；净亏损同比减少约13亿元，收窄13%。
其中，在PD-1市场，截至2021年底，百济神州百泽安®（替雷利珠单抗）共有5项适应症上市，随着一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）等3项新增适应症获纳入新版国家医保目录，百济神州超越恒瑞医药、君实生物、信达生物，使百泽安®成为纳入医保目录最多的PD-1产品。医保报销范围扩大带来的新增患者需求、进一步扩大的销售团队以及药品进院数量增加，持续推动了百泽安®市场渗透率和市场份额的扩大。2021年，百泽安®在中国的销售额总计达约16亿元，同比增长56%。
据国家医保局公布的2021年国家医保药品目录，包括百济、君实、信达、恒瑞在内的4款PD-1产品均被纳入医保目录，主要围绕的也是新增适应症，包括信达生物信迪利单抗新增“一线鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）+一线非鳞 NSCLC+一线肝癌”3项适应症；百济神州替雷利珠单抗新增“一线鳞状 NSCLC+一线非鳞 NSCLC+二线肝癌”3项适应症；恒瑞医药卡瑞利珠单抗新增“一线+三线鼻咽癌”2项适应症，君实生物的特瑞普利单抗新增“三线鼻咽癌+二线尿路上皮癌”2项适应症。
从市场形势来看，2021年国家医保谈判的降价力度着实高于以往，如此也将带来更激烈的市场竞争。
“新贵”竞争：在激烈竞争中寻找增长空间
除了信达、君实、恒瑞和百济四家被纳入医保的PD-1外，目前还有康方生物/正大天晴、誉衡药业/药明生物、复宏汉霖三款国产PD-1产品获批上市。
尽管康方PD-1去年刚上市，但对于新入局的企业而言，2021年也获得了不错的收益。据其年报显示，2021年，公司实现营业收入2.26亿元。财报表示，报告期内销售收入增长，主要得益于2021年8月底开始上市销售的安尼可（派安普利，PD-1单抗）。上市后的约4个月内，该产品创造销售额约2.12亿元。
根据公开资料，派安普利由康方生物和中国生物制药（正大天晴母公司）成立的子公司负责商业化，双方各享有50%权益。目前派安普利单抗获批的适应症仅为淋巴瘤。2021年，康方生物陆续申报了派安普利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌、三线治疗转移性鼻咽癌的上市申请，今年内有望获批上市。
除派安普利单抗外，康方生物在2021年9月提交了旗下PD-1/CTLA-4双抗产品——卡度尼利（AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的国内上市申请。中泰证券研报指出，作为康方生物眼下最受期待的品种，卡度尼利有望成为首个PD-1/CTLA-4双抗产品，目前其在开展的临床试验达10余项，预计销售峰值有望达到50亿元。
与此同时，3月25日，复宏汉霖宣布，旗下首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂斯鲁利单抗注射液正式获得NMPA批准，用于经既往标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤适应症。此前，在商业化方面，复宏汉霖已为该款药物成立200人商业化团队。
随着PD-1/PD-L1单抗产品的不断获批上市，市场竞争面临的“内卷”将愈演愈烈，安信证券统计，预计至2022年底，将共计有17款PD-1/PD-L1单抗、1款PD-1/CTLA-4双抗在国内上市，其中国产PD-1/PD-L1共计14款（含双抗），目前在PD-1市场，后续申报的药物就包括嘉和生物的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗，其中嘉和生物递交NDA的时间仅比康方生物/正大天晴的派安普利单抗晚2个月，有望在年内获批。
裴立东对21世纪经济报道记者表示，通过智慧芽全球新药情报系统，能够检索到全球和中国在研项目的竞争情报，在立项早期就发现未来的竞争风险。例如，目前围绕KRAS靶点治疗肿瘤个阶段药物的分布，目前已经有上市药物1个，临床2期到申请上市阶段的药物总共8个，有46个药物正在进行临床前研发。如果现在立项，经过10年的开发，很可能会与仿制药竞争，立项风险很高。
如此也从侧面表面，对还在处于不同研发阶段的众多PD-1产品而言，后续市场竞争会更加焦灼，想要巩固市场地位，企业在立项前就需要谨慎。
针对当前的PD-1市场局势，复宏汉霖董事长、执行董事兼首席执行官张文杰在公司2021年度业绩会上对21世纪经济报道等表示，并不惧内卷。“复宏汉霖的PD-1单抗斯鲁利第一个适应症为MSI-H实体瘤，这个市场几乎尚未被开发，中国大概每年新发30万的患者。所以，这个市场依旧是一个蓝海有待于开发。”张文杰说，如果把肿瘤作为一个单一市场看待的话，竞争是非常激烈的。但大家知道，肿瘤它本身是一类疾病，PD-1在不同的瘤种上具有差异化，不同的适应症和不同的市场，所处的局面是不尽相同的。
企业新布局：全球化研发、商业化双轮驱动
实际上，在国内市场日益拥挤下，创新药企纷纷布局全球化市场，通过研发和产品优势不断吸引跨国药企的青睐以实现出海，为企业带来大额合作收入。
例如，2021年1月和12月，百济神州分别就百泽安®和TIGIT抑制剂欧司珀利单抗与诺华达成全球开发及商业化合作，两项创纪录的全球合作带来的潜在总交易金额合计将超50亿美元。此外，2021年，百济神州首次向FDA递交了百泽安®针对二线鳞状食管癌（ESCC）的新药上市申请，该申请同样是基于全球多中心的3期试验数据。资料显示，百泽安®目前正在全球35个国家地区开展约50项临床试验，入组受试者超过9,000人，其中近3,000人来自海外入组，2022年7月，百泽安®将有望实现首次出海。
从海外开发来看，去年2月初，君实生物特瑞普利单抗的美国和加拿大权益授权给了Coherus公司。该公司同样非常重视PD-1+TIGIT的联用组合，将这方面的海外临床探索作为后续开发的重点。据Insight 数据库预测，在临床开发过程中，后续君实将持续获得这两个项目的里程碑款，在上市后也分别享有20%和18%的境外销售分成。
信达生物的PD-1国际化是与礼来制药合作，近日，双方也收到了美国食品药品监督管理局(FDA)就信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的新药上市申请(BLA)的完整回复函。FDA在回复函中表示，已完成对该项BLA的审查，但未能批准该项申请，这与此前2月份召开的FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议的结果一致。回复函中包括一项额外临床研究的建议，建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。公司正与礼来评估信迪利单抗于美国的下一步行动。
对于创新药企如何走稳出海之路？
天镜生物总裁及董事朱秀轩在接受21世纪经济报道记者采访时表示，首先，创新药企的全球化出海策略要聚焦最好的产品管线，就是一定要把最好的产品先开发出来，只有最好的产品你才能带到国际。其次，药物开发要立足于以最早介入国际为原则，而不是想到上市的时候才考虑国际化。再者，在布局早期就应该在海外搭建相应的临床运营团队，在当地打造专业化的人才研究队伍，并且能直接与FDA进行沟通。
裴立东认为，在国际化方面，一方面，作为全球最严格的药监机构FDA于2019年批准百济神州的 Zanubrutinib（泽布替尼）治疗套细胞淋巴瘤，标志着中国制药的标准已经与全球最高标准对齐，更多的海外药企也越来越愿意与中国药企合作研发新药，让中国本土药企有了走出去的底气。另一方面，中国药品支付体系依赖医保支付，新药的研发成本高，在中国研发的创新药完全回收研发成本周期很长。
“目前，中国与欧美国家针对肿瘤的治疗方案差距在逐年减小。而中国本土药企走向全球化发展是必由之路，无论是中国药企让渡海外市场的权益还是自建海外商业化团队，目标都是要在全球市场获得收益，让企业的经营从依赖市场融资到实现账面盈利能力的转化。”裴立东说。
这也意味着，后续中国药企在国际市场上，本土创新药企谁能抢占早期治疗市场，谁就有望在未来市场保持长青。