癌症是怎么产生的？
细胞突变。
细胞在整个生命过程中会发生突变，除了会引起癌症之外，还被认为是导致衰老的原因。然而，对于人类以外的其他物种的突变积累速度，以及这一速度是否受到诸如寿命或体型等生物特征的影响，我们还知之甚少。
近日，在最新一期的Nature上，Alex Cagan、Adrian Baez-Ortega等人的团队对这个问题进行了研究。
研究人员研究了16个哺乳动物物种在生命中积累突变的速度，并发现突变的数量每年都在以一个大致恒定的数量增加。
研究人员还观察到，导致突变的分子过程在不同物种间大致相似。最重要的是，研究小组发现寿命和突变率之间存在强烈的负关联：
寿命较长的物种比寿命较短的物种积累突变的速度要慢，因此，不同的物种在其各自寿命结束时，发生突变的数量是大致相同的。
在整个生命过程中，细胞会累积突变。现在发现，寿命较长的动物获得突变的速度比寿命较短的物种慢，这可能解释了为什么癌症风险不会随着寿命的增加而增加。
在这些不同的动物中，患癌症的风险是如何表现的，其分子基础是什么？Cagan和Vincze等人在Nature上的文章，可能为这个问题提供了一些答案。
论文链接：
癌症是如何产生的？
目前的理论认为，癌症是由于细胞发生了关键数量的恶性基因改变，突变后的细胞与所处的有序细胞群体脱钩，并能够无赖般地存在，最终导致肿瘤的形成。
如果这个经典模型是准确的，那么癌细胞出现的概率应该随着寿命和生物体内的细胞数量而增加。鲸鱼比老鼠有拥有更多的细胞，并且比老鼠的寿命长得多，按照这个模型，鲸鱼患癌症的风险肯定比老鼠高。
奇怪的是，事实并非如此。
研究表明，动物的体型大小、寿命长短和癌症风险之间缺乏关联，这个现象称为Peto悖论，以流行病学家理查德-佩托的名字命名，他在1977年就思考过这个问题。
最新发表的两篇论文对这一悖论提供了新的思考。Vincze等人通过对动物园中191种动物的死亡率进行分析，证明Peto是正确的，并证实身体较大或寿命较长的动物并不会比身体较小或寿命较短的动物更容易死于癌症。
Cagan团队通过调查不同动物物种的细胞获得突变的速度来研究佩托悖论的机制。作者的结论是，长寿动物的细胞比短寿动物的细胞突变得慢得多，这为该悖论提供了可能的解释。
不同物种的寿命和突变的积累作者发现，与长寿物种相比，寿命较短的物种积累突变的速度较高，导致不同物种的每个细胞在生命末期的突变负担相似。长寿的动物往往体型更大，因此可能已经进化出进一步的抗癌机制。
为了比较不同动物基因组的突变，Cagan等人设计了一个有灵感的解决方案，他们选择对16个动物物种中特别合适的细胞群进行排序。
作者主要选择了结肠中被称为「隐窝」的结构，这种结构是由肠道上皮细胞组成的微小褶皱。
这些细胞都有一个共同的祖先，与该动物的寿命相比，这种存在的时间相对较短。因此，对隐窝的基因组进行测序，可以很好地估计祖先细胞中存在的突变数量。
不同物种的体细胞替换突变谱图
以前的研究已经表明，人类隐窝中的突变数量每年以恒定的数量增加。Cagan团队发现，在单位时间内，其他物种突变数量变化也是如此。
在不同物种之间，单位时间内获得的突变总数则相差巨大，比如人类隐窝中大约只有47个突变，小鼠则高达796个突变，几乎相差17倍。
换句话说，寿命长的物种突变速度慢，同一单位时间内突变数量较少，而寿命短的物种突变速度快，单位时间内突变速度较多。但从整个生命周期来看，长寿物种与短寿物种突变总数是差不多的，
拼图的各个部分似乎很吻合：寿命较长的动物有较低的突变率，这使它们的癌症死亡风险下降到与寿命较短的物种类似的水平。
那么，peto悖论解决了吗？部分解决了。然而，除了寿命之外，体型大小的对致癌的作用还没有解释。长寿的物种往往体型更大（有更多的细胞），因此预计会比小的物种有更高的癌症风险。悖论仍然存在，
有一种解释认为，在身体较大的物种中会更容易出现减少癌症风险的进化。比如大象的基因组中有20个强大的抗癌基因TP53的拷贝（至少其中一些具备抗癌功能）。
另外，Cagan等人的发现提出了另一个耐人寻味的问题。
癌症导致的死亡是影响突变率的唯一选择压力吗？
除了增加癌症风险外，生物体一生中突变的积累被认为会损害细胞功能，从而导致器官衰竭和老年死亡7。长寿物种的低突变率也许是为了减缓一般的老化过程而进化的？
Cagan及其同事提出了一个大胆的假设：也许组织老化的主要因素并不是突变数量的增加，而是获得 「自私」突变的细胞群越来越普遍，对器官的功能产生负面影响。
不过到目前为止，这种机制的证据还很少，但我们对正常和老化组织中的细胞系进化的理解还处于初级阶段。
Vincze团队和Cagan团队的成果很好地提醒我们，通过研究其他物种扩大视野，可以丰富我们对人类健康和疾病的概念性思考。
参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04618-z
https://www.nature.com/articles/d41586-022-00976-w
https://www.nature.com/nature/volumes/604/issues/7906